Alzheimer: «Il n’y a pas de raison qu’on ne fasse pas des progrès importants»

Dernière mise à jour 10/11/16 | Questions/Réponses
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La recherche se concentre sur la compréhension de cette pathologie, l’amélioration du diagnostic et tente de trouver des pistes de traitements. Les explications de Jean-François Démonet, directeur du Centre Leenaards de la mémoire du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV).

Quelles sont les principales pistes explorées pour mieux comprendre la maladie d’Alzheimer?

Cette maladie se caractérise par deux types de lésions dans le cerveau. Les premières sont dues à l’accumulation, à l’extérieur des neurones, de peptides bêta-amyloïdes qui forment des plaques séniles. Les secondes sont liées à d’autres protéines, nommées «Tau», qui deviennent anormales. Elles s’agrègent alors à l’intérieur des cellules et conduisent à la dégénérescence neurofibrillaire. Les recherches sont donc dirigées vers ces deux types de protéines, et elles comportent différents volets.

Notamment un volet génétique?

Dans ce domaine, l’étape fondamentale a été la découverte des relations existant entre certains segments du chromosome 21, qui codent pour la protéine APP, et la maladie d’Alzheimer. Cette protéine est, en fait, un précurseur du peptide bêta-amyloïde, et un individu qui en porte trois exemplaires, comme c’est le cas dans la trisomie 21, a un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer. On a ensuite montré que des formes rarissimes de la maladie d’Alzheimer, qui frappent les personnes jeunes, sont liées à des mutations dans le gène de l’APP ou dans ceux d’enzymes qui lui sont proches, du point de vue métabolique.

Et dans la maladie qui touche les personnes âgées?

Là, d’autres gènes sont impliqués. On en a découvert une vingtaine, mais ce sont des facteurs qui se combinent et augmentent le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Un seul d’entre eux domine toutefois tous les autres. Il code pour un transporteur de cholestérol, l’apolipoprotéine E, qui existe sous trois formes: E2, E3 et E4. Les personnes qui portent deux copies de E4 ont un risque de maladie d’Alzheimer tardive multiplié par sept. Actuellement, de nombreuses recherches visent non seulement à trouver d’autres gènes impliqués, mais aussi à connaître leur rôle.

Y a-t-il, au contraire, des gènes qui protègent contre la maladie?

Oui, on sait par exemple que la forme E2 confère une relative protection contre la maladie.

Comprend-on mieux maintenant comment s’agrègent les protéines toxiques pour les neurones?

On s’intéresse beaucoup aux «protéines mal repliées». C’est le cas du prion (NDLR responsable de la maladie de la vache folle, chez les bovins, et, chez les humains, de celle de Creutzfeldt-Jakob), mais aussi de la protéine Tau. Pour des raisons que l’on ne connaît pas, ces protéines, qui existent naturellement dans le cerveau, peuvent changer de forme et devenir pathogènes. En outre, ces conformations anormales peuvent se transmettre d’une cellule à l’autre. C’est d’ailleurs ce qui explique que, alors que la maladie commence au voisinage de l’hippocampe, on retrouve ensuite bizarrement des protéines Tau mal repliées dans un autre lobe du cerveau, fort éloigné.

C’est cela qui explique la progression de la maladie?

Oui, car si ces protéines Tau anormales ne se propageaient pas, la maladie d’Alzheimer ne détruirait pas tout le cerveau et elle ne serait pas trop grave. Il y a d’ailleurs des personnes qui semblent y résister: leurs troubles de mémoire n’évoluent pas. Le jour où l’on aura compris quels sont les facteurs qui les protègent, on aura fait un grand pas.

L’imagerie cérébrale a-t-elle permis des avancées dans le diagnostic?

On dispose de tout un arsenal de techniques –IRM, IRM fonctionnelle, PET-Scan notamment– qui permettent d’observer la morphologie et l’activité du cerveau et elles sont largement utilisées dans le diagnostic. Elles font l’objet d’une multitude de recherches, mais nous avons atteint une sorte de plafond de verre: en combinant toutes les techniques disponibles, il reste une marge d’erreur de l’ordre de 15% à 20%. Cela veut dire que, au mieux, chez un patient sur cinq, le diagnostic est erroné.

C’est beaucoup.

En effet. Les avancées viendront plutôt, pour un patient donné, de la combinaison d’informations génétiques, biologiques, radiologiques, relatives au profil de ses troubles, etc. Dans le domaine du cancer, cette démarche a déjà conduit à de grands progrès.

Dans le domaine des traitements, y a-t-il des espoirs?

Depuis le début des années 2000, on a entrepris des vaccinations contre les peptides bêta-amyloïdes. On est arrivé à débarrasser le cerveau d’animaux modèles de ses dépôts. Mais cela ne sert à rien.

C’est-à-dire?

Les essais cliniques ont tous été négatifs, car ce «nettoyage» n’améliorait pas les symptômes des patients. Ces essais ont été probablement mal conduits (les patients étaient trop divers, certains n’avaient pas la maladie d’Alzheimer et d’autres en avaient, au contraire, des formes sévères). Lorsqu’on analyse leurs résultats en détail, on constate que les personnes qui avaient les symptômes les moins sévères et qui avaient reçu les doses de médicament les plus fortes ont eu des effets positifs. Ces résultats ont été présentés par des entreprises de la pharma qui ont, évidemment, un intérêt dans l’affaire. Mais ils représentent tout de même une «petite lueur dans le tunnel». Si l’on vaccine les gens suffisamment tôt, on peut espérer un début de diminution du poids de la maladie. Toutefois, cela pose un problème à la société: faudra-t-il vacciner des personnes à risque mais qui sont en bonne santé, alors que l’on n’est pas certain que le vaccin soit efficace et que, en outre, il pourrait être dangereux ? Il existe de très nombreuses autres pistes de recherche sur les traitements, mais, jusqu’ici, elles n’ont pas abouti à grand-chose.

Pensez-vous malgré tout que, un jour, on arrivera à traiter ou à limiter la progression de la maladie d’Alzheimer?

Oui. L’histoire des sciences, l’état de la recherche, les capacités techniques me rendent optimiste, car ils m’incitent à penser qu’il n’y a aucune raison pour qu’on ne fasse pas des progrès importants dans ce domaine. En revanche, je crains que ces capacités thérapeutiques ne soient pas également reparties entre les humains et qu’elles soient réservées aux habitants des pays riches.

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Paru dans Générations, Hors-série «Tout savoir sur notre mémoire», Novembre 2016.

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