Lutte contre le sida: la piste de la thérapie génique

Dernière mise à jour 14/07/15 | Article
Lutte contre le sida: la piste de la thérapie génique
La thérapie génique, qui consiste à modifier le génome de cellules afin de les aider à bloquer l’entrée d’un virus, constitue actuellement le meilleur espoir pour guérir les patients infectés par le virus du sida. Certaines recherches semblent très prometteuses.

Les traitements antiviraux – les «trithérapies» – ont profondément changé la vie des personnes séropositives, car ils réduisent la quantité de VIH circulant dans leur sang au point qu’au bout de quelques mois, le virus devient indétectable. Mais celui-ci ne disparaît pas pour autant de l’organisme. Il reste caché dans des cellules du système immunitaire, les lymphocytes T CD4. Pour y pénétrer, le VIH utilise deux «portes d’entrée» situées à leur surface, les récepteurs CD4 et CCR5. Une fois à l’intérieur, il intègre son ADN au génome de la cellule et, quand celle-ci se multiplie, il en fait autant.

Certains individus sont toutefois épargnés, car ils sont porteurs d’une mutation génétique qui empêche la formation du récepteur CCR5. Or, «sans ce récepteur, il n’y a pas ou peu d’infection. Ces personnes résistent donc au sida», explique Bernard Hirschel, ex-directeur de l’unité Sida aux Hôpitaux universitaires de Genève (HUG). Les autres n’ont pas cette chance: elles peuvent être infectées et il leur est alors impossible de se débarrasser totalement du VIH.

Le «patient de Berlin»

Un homme – un seul à ce jour – a toutefois réussi cet exploit. Timothy Brown, qualifié de «patient de Berlin», était non seulement séropositif, mais il souffrait aussi d’une leucémie aiguë. Pour traiter ce cancer, son médecin a eu recours à une greffe de moelle osseuse issue d’un donneur portant la fameuse mutation, et donc dont les cellules étaient dépourvues de CCR5. Sept ans après son traitement, Timothy Brown était complètement guéri!

Il n’est toutefois pas envisageable de songer à imiter cet exemple en traitant de nombreux patients infectés par une transplantation de moelle osseuse; au vu des dangers de cette greffe, ce serait bien trop risqué. Mais Timothy Brown aura quand même joué un rôle important, car son cas a largement contribué à l’essor d’une nouvelle stratégie anti-sida: la thérapie génique.

Remplacer la moelle osseuse

Dans ce domaine, diverses voies sont explorées, notamment aux HUG. La méthode étudiée par l’équipe de Karl-Heinz Krauze consiste à prélever, dans la moelle osseuse d’un patient, des cellules-souches et à les modifier génétiquement pour les priver de leur récepteur CCR5. Une fois réinjectées dans l’organisme, ces cellules mutées pourraient remplacer la moelle préexistante et rendre ainsi la personne résistante au VIH. L’idée est séduisante, mais cette voie «nécessite de détruire la moelle osseuse, par irradiation ou chimiothérapie, pour la préparer à recevoir une greffe. C’est très dangereux», souligne Bernard Hischel.

Une alternative au vaccin

Autre piste: tirer parti des anticorps neutralisants. Ces protéines du sang figurent parmi les principales armes dont dispose le système immunitaire pour lutter contre les agents pathogènes qui envahissent l’organisme. C’est sur ce principe que se fondent les tentatives pour élaborer un vaccin anti-sida. Toutefois, toutes les tentatives en ce sens s’étant révélées décevantes, on se retourne vers la thérapie génique.

L’idée est de placer le gène responsable de la fabrication de ces anticorps sur un véhicule –un vecteur– qui l’amènera jusqu’aux cellules visées. A cette fin, on utilise de petits virus (dits adéno-associés ou AAV) qui infectent les humains sans les rendre malades. On les injecte alors dans le muscle, en espérant qu’ils permettront aux cellules musculaires de fabriquer l’anticorps neutralisant.

L’expérience a été tentée sur sept souris infectées par le VIH. La concentration de virus dans leur sang a considérablement diminué et «une seule a rechuté, constate Bernard Hirschel. Toutefois, ces anticorps neutralisants provoquent une réaction du système immunitaire qui pourrait les faire disparaître. On a donc des doutes sur la durabilité de la méthode».

Leurrer le virus

Reste une dernière piste qui, pour Bernard Hirschel, est de loin la plus prometteuse. Elle reprend une ancienne idée qui visait à introduire dans l’organisme des récepteurs CD4 artificiels. L’espoir était de tromper le VIH et de l’inciter à s’accrocher à ces leurres plutôt qu’aux «vrais» récepteurs des cellules.

Le nouvel appât que des chercheurs américains de Floride ont récemment élaboré pour berner le virus est plus complexe. Sur les gènes codant pour un anticorps, ils ont greffé des parties de CD4 et «quelque chose qui ressemble» à CCR5, pour construire un gène synthétique. Ils ont ensuite placé celui-ci sur un vecteur qu’ils ont injecté à des macaques. Les résultats «sont spectaculaires, selon le spécialiste genevois. On n’a pas réussi à infecter les singes ainsi traités, même avec de hautes doses du SIV (le sida des singes), alors qu’il suffit de faibles concentrations du virus pour rendre les autres malades».

Les recherches se poursuivent. Il reste notamment à savoir si cette thérapie permettra d’éliminer le virus chez les singes déjà infectés. Quoi qu’il en soit, la piste mérite d’être suivie car, actuellement, les meilleurs espoirs pour guérir le sida passent par la thérapie génique.

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